Korona Virüse Plazma Tedavisi Çözümü

J Korean Med Sci. 13 Nisan 2020; 20 (35): e149. İngilizce.
Çevrimiçi yayın tarihi 06 Nis 2020.   https://doi.org/10.3346/jkms.2020.35.e149
© 2020 Kore Tıp Bilimleri Akademisi.

Kore’de Akut Solunum Sıkıntısı Sendromu Olan İki COVID-19 Hastasında Konvansiyonlu Plazma Terapisinin Kullanımı

Kore’de Akut Solunum Sıkıntısı Sendromu Olan İki COVID-19 Hastasında Konvansiyonlu Plazma Terapisinin Kullanımı
Jin Young Ahn , 1 Yujin Sohn , 1 Su Hwan Lee , 1 Yunsuk Cho , 1 Jong Hoon Hyun , 1 Yae Jee Baek , 1 Su Jin Jeong , 1 Jung Ho Kim , 1 Nam Su Ku , 1 Joon-Sup Yeom , 1 Juhye Roh , 2 Mi Young Ahn , 3 Serseri Sik Çene , 4 Genç Sam Kim , 1 Hyukmin Lee , 2 Dongeun Yong , 2 Hyun Ok Kim , 2 Sinyoung Kim , 2 ve Haziran Yong Choi 1
1 Yonsei Üniversitesi Tıp Fakültesi, Severance Hastanesi, Dahiliye, Seul, Kore.
2 Yonsei Üniversitesi Tıp Fakültesi, Severance Hastanesi, Laboratuvar Tıbbı Anabilim Dalı, Seul, Kore.
3 Seul Tıp Merkezi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Seul, Kore.
4 Ulusal Tıp Merkezi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Seul, Kore.

Yazışma Adresi: Jun Yong Choi, MD, PhD. Yonsei Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları ve AIDS Araştırma Enstitüsü, 50 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seul 03722, Kore. E-posta: seran@yuhs.ac Yazışma Adresi: Sinyoung Kim, MD, PhD. Laboratuar Tıbbı Anabilim Dalı, Yonsei Üniversitesi Tıp Fakültesi, 50 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seul 03722, Kore. E-posta: sykim@yuhs.ac
* Jin Young Ahn ve Yujin Sohn bu çalışmaya eşit katkıda bulundu.
 
28 Mart 2020’de alındı; 02 Nisan 2020’de kabul edildi.

Bu, ticari olmayan sınırsız kullanım, dağıtım ve çoğalmaya izin veren Creative Commons Atıf Ticari Olmayan Lisans ( https://creativecommons.org/licenses/by-cc / 4.0 / ) şartları altında dağıtılan bir Açık Erişim makalesidir . orijinal çalışmanın uygun şekilde belirtilmesi şartıyla herhangi bir ortam.



Öz

Ciddi akut solunum sendromu koronavirüs-2’nin neden olduğu koronavirüs hastalığı 2019 (COVID-19) henüz tedavisini sağlamamıştır, diğer viral enfeksiyonlarda olduğu gibi iyileşme plazmasının sağkalım oranlarını arttırması beklenmektedir. Convalescent plazma infüzyonu ile tedavi edilen iki COVID-19 vakasını tanımladık. Her iki hastaya da akut solunum sıkıntısı sendromu ile birlikte şiddetli pnömoni saptandı ve sistemik kortikosteroidin yanı sıra, iyileşme plazması kullanıldıktan sonra olumlu bir sonuç gösterdi. Bildiğimiz kadarıyla, bu Kore’de COVID-19 için iyileşme plazma tedavisinin kullanımının ilk raporudur.

   
Anahtar Kelimeler:
Coronavirüs ; SARS-CoV-2 ; COVID-19 ; Tedavi ; İyileştirici Plazma
 
GİRİŞ

Çin’de Wuhan’da başlayan şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs-2 (SARS-CoV-2) enfeksiyonu salgını tüm dünyada birincil bir endişe olarak ortaya çıkmıştır. Dünya Sağlık Örgütü, 2019’da koronavirüs hastalığı (COVID-19) risk değerlendirmesinin küresel düzeyde çok yüksek olduğunu ve ölümcül vakaların hızla arttığını açıkladı. 24 Mart 2020’ye kadar Güney Kore’de 9.000’den fazla kişi enfekte oldu ve 126 kişi öldü. Virüs için spesifik tedaviler olmadan, destekleyici tedaviye ek olarak tedavi seçenekleri araştırılmaktadır. Kanıtlar, SARS, Orta Doğu solunum sendromu (MERS), Ebola virüsü hastalığı veya kuş gribi de dahil olmak üzere ortaya çıkan viral enfeksiyonları tedavi etmek için iyileşmeli plazmanın kullanımının, geleneksel tedaviyle bile durumu kötüleşen hastalarda sağkalım oranlarını iyileştirebileceğini göstermektedir.,2 Bununla birlikte, COVID-19 güvenlik ve nekahet plazma tedavinin etkinliği bilinen edilmemiştir. Burada, konvansiyonel plazma infüzyonundan sonra uygun bir klinik seyir gösteren akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) sunan iki ciddi COVID-19 hastasını sunuyoruz. Bu, Kore’de SARS-CoV-2 enfeksiyonu vakalarını tedavi etmek için iyileşmeli plazma kullanımının ilk raporudur.

VAKA TANIMI

Dava 1

Daha önce sağlıklı olan 71 yaşındaki bir erkek, 12 günlük ateş ve öksürük nedeniyle 22 Şubat’ta Toplum Sağlık Merkezini ziyaret etti. Gerçek zamanlı ters-transkriptaz-polimeraz-zincir reaksiyonu (rRT-PCR) yoluyla SARS-CoV-2 incelemesi yapıldı ve COVID-19 teşhisi kondu. Yerel halk tıp merkezine başvurdu ve günde bir kez 400 mg hidroksiklorokin başlatıldı. 2. günde elde edilen bir göğüs grafisinde sağ alt akciğerde hafif opasiteler görülmüştür, günde iki kez lopinavir / ritonavir 400 mg / 100 mg eklenmiştir. Bununla birlikte, 3. günde oksijen talebi arttı, bu yüzden üçüncü basamak hastaneye transfer oldu.

Varış sırasında, hastanın nazal kanül yoluyla 4 L / dk oksijen akışı altında subjektif dispnesi olmadı, ancak solunum hızı dakikada 30 katın üzerindeydi. Akciğer grafilerinde hızla artan çift taraflı infiltrasyon izlendi. Rutin kan testleri, beyaz kan hücresi (WBC), 3.53 x 10 saymak bulunan 3 0.4 x 10 lenfopeni ile, / uL 3 / uL. C-reaktif protein (CRP) ve laktik dehidrojenaz (LDH) 59.7 mg / L ve 814 IU / L’ye yükseldi. Rutin kimya, elektrolit ve kan pıhtılaşma testleri hafif yükselmiş aspartat transaminaz dışında herhangi bir anormallik göstermedi. İnterlökin 6 (IL-6) seviyesi 101.3 pg / mL olarak arttırıldı. Diğer solunum virüsleri için seri bakteri kültürü ve polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) hepsi negatifti.

ARDS yönetimine göre entübasyon ve mekanik ventilatör bakımı başlandı. Lopinavir / ritonavir, hidroksiklorokin ve ampirik antibiyotiklerin sürekli kullanımına rağmen, ağırlaştırılmış oksijenasyon profilleri ve göğüs görüntüleri ile ateşli kaldı. Laboratuvar testi, CRP’nin (172.6 mg / L), IL-6’nın (208.2 pg / mL) daha da yükseldiğini gösterdi.

9. günde, arter kan gazı PaO gösterdi 2 / FiO 286, ciddi ARDS ile uyumludur. İntravenöz metilprednizolon (günde 1 mg / kg / gün) başlandı. 10. günde, COVID-19’dan 21 gün boyunca iyileşmiş olan 20 yaşlarındaki bir erkek donörden iyileşme plazma elde edildi. Ateş, öksürük ve zatürree şikayeti olan COVID-19 teşhisi konuldu, ancak tam iyileşme gösterdi ve plazma bağışında herhangi bir belirti yoktu. Yaş, ağırlık, makul büyüklükte antecubital damarlar dahil olmak üzere plazma bağışı için kan bağışçısı uygunluk kriterlerini karşılamıştır. Ayrıca, Kore’deki Kan Yönetimi Yasası’nın uygulama kuralları ile tanımlanan allojenik donör tarama testleri transfüzyon için kabul edilebilirdi. Donör aferezi, Spectra Optia aferez sistemi (CMNC yazılımı; Spectra Optia IDL Boru seti; Terumo BCT, Lakewood, CO, ABD) ile 500 mL iyileşmeli plazma toplandı. Plazmada anti-SARS-CoV-2 IgG antikoru, enzime bağlı immünosorban testi (ELISA) (Yeni Coronavirus COVID-19 IgG ELISA kiti; Epitop Diagnostics, San Diego, CA, ABD) ve optik yoğunluk (OD) oranı ile ölçüldü. IgG 0.586 (eşik değer 0.22) idi. Plazma iki doza bölündü ve hastaya 12 saat arayla verildi. Her doz 1 saat boyunca verildi. Convalescent plazmanın uygulanmasından sonra hiçbir olumsuz reaksiyon meydana gelmedi.

Ateş azaldı ve oksijen ihtiyacı 11. günden beri azaldı. Hastanın durumu azalmış CRP ve IL-6 ile normal aralığa (sırasıyla 5.7 mg / L ve <1.5 pg / mL) ve 18. günde PaO 2 / FiO 2 300 (kadar artırılabilir ., Şekil 1 ). Akciğer grafisinde her iki akciğer infiltratında daha fazla çözünürlük saptandı ( Şekil 2 ). SARS-CoV-2, rRT-PCR’de ORF1b geninin RNA’ya bağlı RNA polimeraz bölgesinin saptanmasıyla nicelendirildi, plazma infüzyonundan sonra döngü eşiği (Ct) değeri 10. günde 24.98’den 33. günde 33.96’ya değiştirildi ( Şek. .1 ). SARS-CoV-2 26. günden sonra negatifti. Hastaya trakeostomi uygulandı ve şu anda mekanik ventilatörden başarılı bir şekilde sütten kesildi.

 
 
 
 
   
Şekil 1
Olgu 1, tedaviye yanıtlar. ( A ) zamanlama Pao değişikliklerin 2 / FiO 2 yatış sırasında ve CRP. ( B ) balgamda şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs-2’nin ORF1b geninin RNA’ya bağlı RNA polimeraz bölgesinin gerçek zamanlı ters-transkriptaz-polimeraz-zincir reaksiyonu ile saptanması zaman çizelgeleri; devir eşiği gösterilir.
CRP = C-reaktif protein.
  Daha büyük resim için tıklayınız PowerPoint slaydı olarak indir
 
   
Şekil 2
Vaka 1’in göğüs röntgeni, iyileşmeli plazma infüzyonundan önce ve sonra alınmıştır. 7. günde, iyileşen plazma infüzyonundan hemen önce (solda) alınır. 13. günde alınan, ikili infiltrasyonlarda belirgin bir iyileşme olduğunu göstermektedir (sağda). Görüntüler hastanın mutabakatı ile yayınlanır.
  Daha büyük resim için tıklayınız PowerPoint slaydı olarak indir

Durum 2

Tıbbi hipertansiyon öyküsü olan 67 yaşında bir kadın ateş ve miyalji geliştirdi ve 6 Mart’ta SARS-CoV-2 rRT-PCR ile COVID-19 teşhisi kondu. Ertesi gün yerel bir sağlık merkezine başvurdu ve ampirik antibiyotiklerle günde 400 mg hidroksiklorokin ve günde iki kez lopinavir / ritonavir 400 mg / 100 mg aldı. Bununla birlikte, 3. günde, artan oksijen talebi ve sol alt akciğerin infiltratif gölgeleri nedeniyle üçüncü basamak hastaneye nakledildi. O zaman, oksijen doygunluğu, nazal kanül yoluyla dakikada 24 kez solunum hızı ile 4 L / dak oksijen akışında% 93 kontrol etti. Rutin kan testlerinde lenfopeni (0.7 × 10 3 ) ile hafif lökositoz (12.67 × 10 3 / µL) görülmüştür./ uL), yükseltilmiş CRP, IL-6 ve LDH. (Sırasıyla 131.1 mg / L, 474.7 pg / mL, 344 IU / L) Rutin kimya, elektrolit ve kan pıhtılaşma testlerinde herhangi bir anormallik görülmedi. Bakteriyel kültürler ve diğer solunum virüsleri için PCR negatifti.

Yüksek akışlı oksijen tedavisi aldı ancak bilateral infiltrasyon ve oksijenasyon kötüleşti, böylece entübasyon ve mekanik ventilatör bakımı 4. günde başladı. İntravenöz metilprednizolon (günde 0.5 mg / kg / gün) de eklendi. Hızla artan CRP (314 mg / L), WBC (21.79 x 10 yüksek ateş maruz kaldığı 3 / uL) ve kalıcı lenfopeni (0.5 x 10 3 / uL). PaO 2 / FiO 2 ciddi ARDS ile tutarlı, 76 düştü. Steroid kullanımı ile ARDS tedavisine göre yüzüstü pozisyon için başvurduktan sonra, göğüs görüntüleri ve oksijen talebi geliştirilmeye başlandı.

6. günde, COVID-19’dan 18 gün boyunca iyileşmiş olan 20 yaşlarındaki bir erkek donörden iyileşme plazma elde edildi. Ateş, öksürük ve pnömoni gösteren COVID-19 teşhisi konuldu, ancak tam iyileşme gösterdi ve SARS-CoV-2 için seri PCR’lerin hastaneden taburcu olduktan sonra negatif olduğu görüldü. Donör taraması ve plazma toplanması Vaka 1’de yukarıda belirtildiği gibi gerçekleştirildi. IgG için OD oranı 0.532 idi ve plazma hastaya Vaka 1 ile aynı şekilde uygulandı. Plazma transfüzyonu sırasında hiçbir olumsuz reaksiyon olmadı. Lekositoz ve lenfopeni, konvansiyonel plazma infüzyonundan hemen sonra iyileşti. 9. günde, artmış PaO 2 / FiO 2 ile göğüs röntgeni üzerine iki taraflı infiltrasyon yoğunluğu çok iyileştiCRP ve IL-6 seviyesi de normal aralığa geri döndü ( Şekil 3 ve 4 ). SARS-CoV-2, rRT-PCR ile nicelendirildi; plazma infüzyonundan sonra Ct değeri 5. günde 20.51’den 9. günde 36.33’e değiştirildi ( Şekil 3 ). Hasta 24. günde başarıyla ekstübe edilir ve hastaneden taburcu edilir. SARS-CoV-2 20. günden sonra negatifti.

 
 
 
 
   
Şekil 3
Durum 2, tedaviye yanıtlar. ( A ) zamanlama Pao değişikliklerin 2 / FiO 2 yatış sırasında ve CRP. ( B ) balgamda şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs-2’nin ORF1b geninin RNA’ya bağlı RNA polimeraz bölgesinin gerçek zamanlı ters-transkriptaz-polimeraz-zincir reaksiyonu ile saptanması zaman çizelgeleri; devir eşiği gösterilir.
CRP = C-reaktif protein.
  Daha büyük resim için tıklayınız PowerPoint slaydı olarak indir
 
   
Şekil 4
Vaka 2’nin göğüs röntgeni, iyileşen plazma infüzyonundan önce ve sonra alınmıştır. 2. günde, iyileşen plazma infüzyonundan önce (solda) alınır. 6. günde alınan, ikili infiltrasyonlarda belirgin bir düzelme olduğunu gösterir (sağda). Görüntüler hastanın mutabakatı ile yayınlanır.
  Daha büyük resim için tıklayınız PowerPoint slaydı olarak indir

Etik beyan

Çalışma, yerel Kurumsal İnceleme Kurulu’nun (No. 4-2020-0076) onayı ve katılımcıların yazılı onayı ile gerçekleştirilmiştir. Görüntüler hastaların mutabakatı ile yayınlanır.

TARTIŞMA

Tedavi edilen bir kişinin bulaşıcı hastalıklardan plazma transfüzyonunun terapötik faydalarının araştırılması 20. yüzyılda başladı.2 Yeni antibiyotikler, antiviral ajanlar ve aşılar geliştirildikçe, iyileşen plazmanın uygulanması yaygın bir tedavi değildir, ancak yeni bulaşıcı hastalıkların spesifik tedavisinin yokluğunda hala önemli bir tedavi olabilir.3 On yıllar boyunca, iyileşme plazması MERS-CoV hastalarında potansiyel bir tedavi olarak etkinliğini kanıtlamıştır,4 H1N15 ve H5N1 kuş gribi,5 ve SARS-CoV.6 Convalescent plazmanın klinik etkilerini değerlendirmek için bir sistemik derleme ve meta-analiz, mortalitede istatistiksel olarak anlamlı bir azalma gösterir.1 Bu bağlamda, kovaleskent plazma ağır COVID-19 hasta için umut verici bir tedavi seçeneği olabilir.

Her iki durumda da görülebileceği gibi, her ikisi de lopinavir / ritonavir ve hidroksiklorokin aldı, ancak şiddetli ARDS kriterlerine göre sürekli ateş, hızla şiddetlenen hipoksemi ve progresif bilateral infiltrasyonlar gösterdi. Convalescent plazma infüzyonundan sonra, hastalar gelişmiş oksijenasyon ve azalmış inflamatuar belirteçler ve viral yükler ile göğüs röntgenleri gösterdi.

Her iki durumda da intravenöz metilprednizolon, konvansiyonel plazma infüzyonundan hemen önce başlatıldı. En başından beri rutin bir tedavi olarak kortikosteroid kullanmadık. Mevcut kılavuzlar COVID-19 tedavisi için sistemik kortikosteroidlerin mortalitenin azaltılmasında klinik etkinliğine dair kanıt bulunmadığından rutin olarak verilmemesini önermektedir.,8 Ancak, hastaların durumu hızla ARDS bozulan zaman kortikosteroid başlatmaya karar verdi. Metilprednizolon, vaka 1 ve vaka 2’de sırasıyla plazma infüzyonundan bir gün ve iki gün önce uygulandı. Seri laboratuvar ve oksijenasyon parametreleri, kortikosteroid uygulamasından hemen sonra, iyileşen plazma infüzyonundan önce bile hızlı iyileşme gösterdi.

ARDS kısmen sitokin fırtınası ve konakçı immün yanıtlarından kaynaklanır.7 COVID-19’dan ölen hastaların otopsisi, SARS ve MERS-CoV enfeksiyonlarında görülenlere çok benzer eksüda ve inflamasyon ile yaygın alveoler hasar gösterir.9 Teorik olarak, sistemik kortikosteroidler dolayı enflamatuar yanıtlara aşırı akciğer zarar azaltmak için bir role sahip olabilir.10 KOVID-19 hastalarında ARDS ve ölümle ilişkili risk faktörleri ile ilgili son makale, metilprednizolon ile tedavinin, ARDS gelişen hastalarda ölüm riskini azaltmak için yararlı olabileceğini göstermiştir.11 Ancak, kortikosteroidler de uygun bağışıklık yanıtlarını ve viral temizlenmesini inhibe edilmesi ve antikor üretiminin geciktirmek için düşünülmektedir.12 ,13

Convalescent plazma infüzyonu, kortikosteroid kullanımının yararları ve endişelerinin bir arada bulunmasında rol oynayabilir. Convalescent plazmada bulunan antikorlar virüsleri baskılayacaktır.14 konağın bağışıklık tepkileri virüs enfeksiyonundan kurtulma arttırılabilir kadar bir hayvan çalışmasında, pasif olarak transfer antikorlar tam koruma hem de antikor titresinin yüksek düzeyde bakım sağlayabilir. Ayrıca in vivo çalışmalar, nötralize edici antikorların etkilerinin sadece viral klerens ile sınırlı olmadığını, aynı zamanda enfekte olmuş hücre klerensinin hızlanmasını da içerdiğini göstermiştir.15

Olgularımızda, Ct değerleri ile tahmin edilen viral yük, plazma infüzyonundan hemen önce artış eğilimi gösterdi, ancak iyileşen plazma kullanımından hemen sonra azalmaya başladı. Enflamatuar markerin ve oksijenasyonun iyileştirilmesi, kortikosteroidin birlikte kullanılmasına katkıda bulunabilse de, SARS-CoV-2’nin viral yükünün azalması, COVID-2’nin tedavisinde iyileşen plazmanın etkinliği anlamına gelebilir.

Convalescent plazma, Vaka 1’de semptomların başlamasından 22 gün sonra ve Vaka 2’de 7 gün sonra uygulandı. Bunlar hastalığın erken evresinde olmadığından, her iki durumda da gösterilen viral yükteki azalmanın, iyileşen plazmaya veya COVID-19’un doğal patolojisine bağlı olduğunu açıkça belirlemek zordur. COVID-19’un viral kinetiği ile ilgili diğer çalışmalar, çoğu hastada başlangıçtan 7-10 gün sonra viral titrelerin doğal olarak azaldığını göstermektedir.16 ,17 Ancak, Liu ve arkadaşları bağlı COVID-19 Yoğun bakım gerektiren ciddi hastada hafif hastalara göre daha uzun bir süre boyunca yüksek bir viral yükün olduğu bildirilmiştir.16 Bizim vakalar Hem ağır ARDS takdim ve viral yükleri başlangıç tarihi ne olursa olsun plazma infüzyonu sırasında eğilimini artırarak vardı.

Olgu 2’de hasta 1. günden itibaren lenfopeni gösterdi ve kortikosteroid kullanımı ile klinik iyileşme sonrasında bile devam etti. 6. günde iyileşme plazması uygulandığında, lenfosit sayısı derhal normal seviyeye yükseldi (0.52 x 10 3 / uL ila 1.21 x 10 3 / uL) ve daha sonra normal aralıkta kaldı. Şiddetli COVID-19 pnömonisi ve ARDS’si olan hastalar da diğer çalışmalarda lenfopeni ile başvurdu.11 Bazı yazarlar lenfosit sayısında sürekli ve kademeli artışlar SARS-CoV-2 enfeksiyonuna karşı bağışıklık için gerekli olabilir varsayıldı.11 yılında SARS hastaları, lenfopeni hastalığın başlangıcında var olan ve iyileşme dönemine kadar devam etti.18 ,19 Bu bulgular, konvansiyonel plazma kullanımından sonra Olgu 2’nin klinik iyileşmesi ile lenfosit sayısının geri kazanılması ile tutarlıydı.

Convalescent plazmadan nötralize edici antikor titrelerini değerlendiremedik. Yüksek nötralize edici antikor titrelerine sahip plazmanın, şiddetli enfeksiyondan geri kazanılan iyileşme evresindeki hastalarda bulunması muhtemeldir.20 tedavi için plazma kullanmak için, bir nötralizasyon testi uygun verici ya da plazma değerlendirmek için uygun bir tahlil olarak önerilmektedir. Bununla birlikte, bazı çalışmalar ELISA IgG’nin MERS vakalarında nötralizasyon titreleri ile iyi bir korelasyon gösterdiğini, bu nedenle plazma bağışı için uygun bir tarama testi olabileceğini göstermiştir.20 ,21 Olgularımızda donörler COVID-19 sırasında bilateral pnömoni sundu ve her ikisi de SARS-CoV-2 için ELISA IgG testinde pozitif sonuçlar gösterdi.

Convalescent plazmanın kullanımı için hala sınırlamalar vardır. Hedef kitleleri temsil edebilecek büyük ölçekli klinik araştırmaların bulunmaması nedeniyle bilimsel kanıt yetersizdir. İkinci olarak, her hastaya uygulanan antikor sayısı standartlaştırılmamıştır. Son olarak, iyileşme plazması genellikle iyileşme plazmaları ve antikor arasındaki ilişkiyi etkileyerek sonuçları karıştırıcı antiviral ajanlar ve steroidler gibi diğer tedavilerle devam eder.

Sınırlılıklara rağmen, olgularımız COVID-19 enfeksiyonundan iyileşen hastalardan iyileşme plazmasının, herhangi bir ciddi yan etkiye neden olmadan hastaları tedavi etmek için ek bir seçenek olabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca, sistemik kortikosteroidlerle birlikte kullanıldığında, kortikosteroidler tarafından aşırı inflamatuar yanıtı azaltma ve aynı zamanda iyileşme plazması ile viral yüklerin aynı anda azaltılmasını teşvik etme olasılığını bekleyebiliriz. COVID-19 hastalarında iyileşen plazma transfüzyonunun etkinliğini ve güvenilirliğini göstermek için daha iyi tasarlanmış çalışmalara ihtiyaç vardır.

 
 
notlar

Finansman: Bu çalışma HIV (Kore HIV / AIDS Kohort Çalışması, 2019-ER5101-00) hastalarının önemli klinik ve epidemiyolojik göstergelerini elde etmek için araştırma hibeleri ve Kore Cumhuriyeti Sağlık ve Refah Bakanlığı’ndan bir hibe ile desteklenmiştir. (hibe No. HI14C1324).

Açıklama: Yazarların ifşa edecek potansiyel çıkar çatışmaları yoktur.

Yazar Katkıları:

  • Biçimsel analiz: Hyun JH.

  • Soruşturma: Lee SH, Cho Y, Baek YJ, Kim JH, Kim YS, Lee H, Yong D, Kim HO.

  • Metodoloji: Jeong SJ.

  • Kaynaklar: Lee SH, Yeom JS, Roh J, Ahn MY, Chin BS.

  • Denetim: Ku NS, Kim S, Choi JY.

  • Yazıyı yazan – orijinal taslak: Ahn JY, Sohn Y.

  • Yazma – inceleme ve düzenleme: Kim S.

Referanslar
 
 
Mair-Jenkins J, Saavedra-Campos M, Baillie JK, Cleary P, Khaw FM, Lim WS, vd. Viral etiyolojinin şiddetli akut solunum yolu enfeksiyonlarının tedavisinde iyileşen plazma ve hiperimmün immünoglobulinin etkinliği: sistematik bir gözden geçirme ve keşif meta-analizi. J Infect Dis 2015; 211 (1): 80-90.
 
 
Marano G, Vaglio S, Pupella S, Facco G, Catalano L, Liumbruno GM, vd. Convalescent plazma: eski bir terapötik araç için yeni kanıt? Kan Transfusu 2016; 14 (2): 152–157.
 
 
Burnouf T, Seghatchian J.Ebola virüsü iyileşen kan ürünleri: şu anda neredeyiz ve nereye gitmemiz gerekebilir. Transfus Aferez Sci 2014; 51 (2): 120-125.
 
 
Halk Sağlığı İngiltere I. MERS-CoV tedavisi: klinisyenler için bilgi. [Güncelleme 2017]. [Erişim tarihi 2 Şubat 2020].
 
 
 
Hung IF, KK’ye, Lee CK, Lee KL, Chan K, Yan WW ve ark. Convalescent plazma tedavisi şiddetli pandemik influenza A (H1N1) 2009 virüs enfeksiyonu olan hastalarda mortaliteyi azalttı. Clin Infect Dis 2011; 52 (4): 447-456.
 
 
Soo YO, Cheng Y, Wong R, Hui DS, Lee CK, Tsang KK, et al. SARS hastalarında sürekli yüksek doz metilprednizolon tedavisi ile konvansiyonlu plazmanın retrospektif olarak karşılaştırılması. Clin Microbiol Infect 2004; 10 (7): 676-678.
 
 
Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Klinik kanıtlar 2019-nCoV akciğer hasarı için kortikosteroid tedavisini desteklememektedir. Lancet 2020; 395 (10223): 473-475.
 
 
Dünya Sağlık Örgütü. Cenevre: Dünya Sağlık Örgütü; 28 Ocak 2020; [Güncelleme 2020]. [Erişim tarihi 2 Şubat 2020].
 
 
 
Şüpheli COVID-19 olgularında Hanley B, Lucas SB, Youd E, Swift B, Osborn M. J Clin Pathol. 2020
 
 
 
Wong VW, Dai D, Wu AK, Sung JJ. Şiddetli akut solunum sendromunun iyileşme plazması ile tedavisi. Hong Kong Med J 2003; 9 (3): 199-201.
 
 
Wu C, Chen X, Cai Y, Xia J, Zhou X, Xu S, vd. Wuhan, Çin’de koronavirüs hastalığı 2019 pnömonisi olan hastalarda akut solunum sıkıntısı sendromu ve ölüm ile ilişkili risk faktörleri. JAMA Stajyer Med. 2020
 
 
 
Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, Sindi AA, Almekhlafi GA, Hussein MA, et al. Orta Doğu solunum sendromlu kritik hastalar için kortikosteroid tedavisi. J Respir Crit Care Med 2018; 197 (6): 757-767.
 
 
Lee N, Allen Chan KC, Hui DS, Ng EK, Wu A, Chiu RW, vd. Erken kortikosteroid tedavisinin yetişkin hastalarda plazma SARS ile ilişkili Coronavirus RNA konsantrasyonları üzerine etkileri. J Clin Virol 2004; 31 (4): 304-309.
 
 
Chen L, Xiong J, Bao L, Shi Y. COVID-19 için potansiyel bir tedavi olarak iyileşme plazması. Lancet Infect Dis 2020; 20 (4): 398-400.
 
 
Lu CL, Murakowski DK, Bournazos S, Schoofs T, Sarkar D, Halper-Stromberg A, et al. Antikorları HIV-1’e karşı in vivo olarak geniş ölçüde nötralize ederek HIV-1 ile enfekte olmuş hücrelerin daha fazla temizlenmesi. Science 2016; 352 (6288): 1001-1004.
 
 
Liu Y, Yan LM, Wan L, Xiang TX, Le A, Liu JM, vd. Hafif ve şiddetli COVID-19 vakalarında viral dinamikler. Lancet Infect Dis. 2020
 
 
 
Zou L, Ruan F, Huang M, Liang L, Huang H, Hong Z, et al. Enfekte hastaların üst solunum örneklerinde SARS-CoV-2 viral yükü. N Engl J Med 2020; 382 (12): 1177-1179.
 
 
Gu J, Gong E, Zhang B, Zheng J, Gao Z, Zhong Y, et al. Çoklu organ enfeksiyonu ve SARS patogenezi. J Exp Med 2005; 202 (3): 415-424.
 
 
Li T, Qiu Z, Zhang L, Han Y, He W, Liu Z, et al. Şiddetli akut solunum sendromu olan hastalarda periferik T lenfosit alt kümelerinin önemli değişiklikleri. J Infect Dis 2004; 189 (4): 648-651.
 
 
Choe PG, Perera RA, Park WB, Song KH, Bang JH, Kim ES, et al. MERS-CoV Antikor Yanıtları Belirti Başlangıçtan 1 Yıl Sonra, Güney Kore, 2015. Emerg Infect Dis 2017; 23 (7): 1079-1084.
 
 
Ko JH, Seok H, Cho SY, Ha YE, Baek JY, Kim SH, et al. Ortadoğu solunum koronavirüsü enfeksiyonunda iyileşen plazma infüzyon tedavisinin zorlukları: tek bir merkez deneyimi. Antivir Ther 2018; 23 (7): 617-622.
Use of Convalescent Plasma Therapy in Two COVID-19 Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome in Korea
Jin Young Ahn,1,* Yujin Sohn,1,* Su Hwan Lee,1 Yunsuk Cho,1 Jong Hoon Hyun,1 Yae Jee Baek,1 Su Jin Jeong,1 Jung Ho Kim,1 Nam Su Ku,1 Joon-Sup Yeom,1 Juhye Roh,2 Mi Young Ahn,3 Bum Sik Chin,4 Young Sam Kim,1 Hyukmin Lee,2 Dongeun Yong,2 Hyun Ok Kim,2 Sinyoung Kim,2 and Jun Yong Choi1
1Department of Internal Medicine, Severance Hospital, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea.
2Department of Laboratory Medicine, Severance Hospital, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea.
3Department of Internal Medicine, Seoul Medical Center, Seoul, Korea.
4Department of Internal Medicine, National Medical Center, Seoul, Korea.

Address for Correspondence: Jun Yong Choi, MD, PhD. Department of Internal Medicine and AIDS Research Institute, Yonsei University College of Medicine, 50 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul 03722, Korea. Email: seran@yuhs.ac Address for Correspondence: Sinyoung Kim, MD, PhD. Department of Laboratory Medicine, Yonsei University College of Medicine, 50 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul 03722, Korea. Email: sykim@yuhs.ac
*Jin Young Ahn and Yujin Sohn contributed equally to this work.
 
Received March 28, 2020; Accepted April 02, 2020.

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.



Abstract

Coronavirus disease 2019 (COVID-19) caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 not yet has established its treatment, convalescent plasma has been expected to increase survival rates as in the case with other emerging viral infections. We describe two cases of COVID-19 treated with convalescent plasma infusion. Both patients presented severe pneumonia with acute respiratory distress syndrome and showed a favorable outcome after the use of convalescent plasma in addition to systemic corticosteroid. To our knowledge, this is the first report of the use of convalescent plasma therapy for COVID-19 in Korea.

   
Keywords:
CoronavirusSARS-CoV-2COVID-19TreatmentConvalescent Plasma
 
INTRODUCTION

An outbreak of severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) infection, which began in Wuhan, China, has emerged as a primary concern all over the world. The World Health Organization announced the risk assessment of coronavirus disease 2019 (COVID-19) as very high at the global level, and fatal cases are rapidly increasing. By March 24, 2020, more than 9,000 people were infected, and 126 people died, in South Korea. Without specific treatments for the virus, treatment options are being studied in addition to supportive care. Evidence shows that the use of convalescent plasma to treat emerging viral infections, including SARS, Middle East respiratory syndrome (MERS), Ebola virus disease or avian flu, can improve survival rates in patients whose condition worsens even with conventional treatment.12 However, the safety and efficacy of convalescent plasma treatment in COVID-19 have not been known. Here, we report two cases of severe COVID-19 patients presenting acute respiratory distress syndrome (ARDS), who showed a favorable clinical course after the convalescent plasma infusion. This is the first report of the use of convalescent plasma to treat cases of SARS-CoV-2 infection in Korea.

CASE DESCRIPTION

Case 1

A previously healthy 71-year-old man visited the Community Health Center on February 22, presenting 12 days of fever and cough. He underwent an examination of SARS-CoV-2 via real-time reverse-transcriptase-polymerase-chain-reaction (rRT-PCR) and diagnosed as COVID-19. He admitted to the local public medical center and 400 mg of hydroxychloroquine once daily was started. A chest radiograph obtained on day 2 showed mild opacities in the right lower lung, lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg twice daily was added. However, on day 3, oxygen demand increased, so he transferred to the tertiary-care hospital.

At the time of arrival, the patient had no subjective dyspnea under 4 L/min oxygen flow via nasal cannula, but the respiratory rate was over 30 times per minute. Chest radiographs demonstrated rapidly aggravated bilateral infiltration. Routine blood tests found white blood cell (WBC) count at 3.53 × 103/µL, with lymphopenia of 0.4 × 103/µL. C-reactive protein (CRP) and lactic dehydrogenase (LDH) elevated up to 59.7 mg/L and 814 IU/L. Routine chemistry, electrolyte, and blood coagulation tests revealed no abnormalities except mildly elevated aspartate transaminase. The level of interleukin 6 (IL-6) was increased as 101.3 pg/mL. Serial bacterial culture and polymerase chain reaction (PCR) for other respiratory viruses were all negative.

Intubation and mechanical ventilator care were started according to the management of ARDS. Despite the continuous use of lopinavir/ritonavir, hydroxychloroquine and empirical antibiotics, he remained febrile with aggravated oxygenation profiles and chest images. Laboratory test showed further elevation of CRP (172.6 mg/L), IL-6 (208.2 pg/mL).

On day 9, the arterial blood gas analysis showed PaO2/FiO2 of 86, consistent with severe ARDS. Intravenous methylprednisolone (1 mg/kg/day daily) was started. On day 10, convalescent plasma was obtained from a male donor in his 20s who had recovered from COVID-19 for 21 days. He was diagnosed as COVID-19 presenting fever, cough and pneumonia, however, showed complete recovery and didn’t have any symptom at the time of plasma donation. He has met the blood donor eligibility criteria for plasma donation, including age, weight, reasonable-sized antecubital veins. Also, allogeneic donor screening tests, defined by enforcement rules of the Blood Management Act in Korea, were acceptable for transfusion. Donor apheresis was performed with Spectra Optia apheresis system (CMNC software; Spectra Optia IDL Tubing set; Terumo BCT, Lakewood, CO, USA), 500 mL of convalescent plasma was collected. Anti-SARS-CoV-2 IgG antibody in plasma was measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) (Novel Coronavirus COVID-19 IgG ELISA kit; Epitope Diagnostics, San Diego, CA, USA) and optical density (OD) ratio for IgG was 0.586 (cut-off value 0.22). The plasma was divided into two doses and administered to the patient at 12 hours interval. Each dose was given over for 1 hour. No adverse reaction occurred after the administration of convalescent plasma.

The fever subsided, and oxygen demand decreased since day 11. The patient’s condition much improved with decreased CRP and IL-6 to normal range (5.7 mg/L and < 1.5 pg/mL, respectively), and on day 18, PaO2/FiO2 increased up to 300 (Fig. 1). A chest X-ray revealed further resolution of both lungs infiltrates (Fig. 2). SARS-CoV-2 was quantified by detection of the RNA-dependent RNA polymerase region of the ORF1b gene on rRT-PCR, the value of cycle threshold (Ct) changed from 24.98 on day 10 to 33.96 on day 20 after plasma infusion (Fig. 1). SARS-CoV-2 was negative after day 26. The patient underwent a tracheostomy and currently, is successfully weaned from the mechanical ventilator.

 
 
 
 
   
Fig. 1
Case 1, responses to treatment. (A) Timelines of changes in PaO2/FiO2 and CRP during hospitalization. (B) Timelines of detection of the RNA-dependent RNA polymerase region of the ORF1b gene of severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 in sputum by real-time reverse-transcriptase-polymerase-chain-reaction; cycle threshold is shown.
CRP = C-reactive protein.
  Click for larger imageDownload as PowerPoint slide
 
   
Fig. 2
Chest X-rays of Case 1 taken before and after convalescent plasma infusion. Taken on day 7, just before the convalescent plasma infusion (left). Taken on day 13 shows marked improvement of bilateral infiltrations (right). The images are published under agreement of the patient.
  Click for larger imageDownload as PowerPoint slide

Case 2

A 67-year-old woman with a medical history of hypertension developed fever and myalgia and diagnosed as COVID-19 via SARS-CoV-2 rRT-PCR on March 6. The next day, she was admitted to a local public medical center and received hydroxychloroquine 400 mg once daily and lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg twice daily with empirical antibiotics. However, on day 3, she was transferred to the tertiary-care hospital due to increased oxygen demand and worsening infiltrative shadows in the left lower lung. At that time, her oxygen saturation checked 93% on 4 L/min oxygen flow via nasal cannula with a respiratory rate of 24 times per minute. Routine blood tests showed mild leukocytosis (12.67 × 103/µL) with lymphopenia (0.7 × 103/µL), elevated CRP, IL-6 and LDH. (131.1 mg/L, 474.7 pg/mL, 344 IU/L, respectively) Routine chemistry, electrolyte, and blood coagulation tests showed no abnormalities. Bacterial cultures and the PCR for other respiratory viruses were all negative.

She received high flow oxygen therapy but bilateral infiltration and oxygenation were deteriorated, so intubation and mechanical ventilator care started on day 4. Intravenous methylprednisolone (0.5 mg/kg/day daily) was also added. She had sustained high fever with rapidly increasing CRP (314 mg/L), WBC (21.79 × 103/µL), and persistent lymphopenia (0.5 × 103/µL). PaO2/FiO2 fell to 76, consistent with severe ARDS. After applying for the prone position according to the management of ARDS with the use of steroids, chest images and the oxygen demand began to be improved.

On day 6, convalescent plasma was obtained from a male donor in his 20s who had recovered from COVID-19 for 18 days. He was diagnosed as COVID-19 presenting fever, cough and pneumonia however, showed complete recovery and serial PCRs for SARS-CoV-2 were all negative after hospital discharge. Donor screening and plasma collection were performed as mentioned above in the Case 1. OD ratio for IgG was 0.532 and the plasma was administered to the patient in the same way as Case 1. There was no adverse reaction during the plasma transfusion. Leukocytosis and lymphopenia were immediately recovered after convalescent plasma infusion. On day 9, the density of bilateral infiltration on chest X-ray much improved with increased PaO2/FiO2 to 230. The level of CRP and IL-6 also recovered to the normal range (Figs. 3 and 4). SARS-CoV-2 was quantified by rRT-PCR; the value of Ct changed from 20.51 on day 5 to 36.33 on day 9 after plasma infusion (Fig. 3). The patient is successfully extubated and discharged from the hospital on day 24. SARS-CoV-2 was negative after day 20.

 
 
 
 
   
Fig. 3
Case 2, responses to treatment. (A) Timelines of changes in PaO2/FiO2 and CRP during hospitalization. (B) Timelines of detection of the RNA-dependent RNA polymerase region of the ORF1b gene of severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 in sputum by real-time reverse-transcriptase-polymerase-chain-reaction; cycle threshold is shown.
CRP = C-reactive protein.
  Click for larger imageDownload as PowerPoint slide
 
   
Fig. 4
Chest X-rays of Case 2 taken before and after convalescent plasma infusion. Taken on day 2, before the convalescent plasma infusion (left). Taken on day 6 shows marked improvement of bilateral infiltrations (right). The images are published under agreement of the patient.
  Click for larger imageDownload as PowerPoint slide

Ethics statement

The study was performed under the approval by the local Institutional Review Board (No. 4-2020-0076) and with participants’ written informed consent. The images are published under agreement of the patients.

DISCUSSION

The study of the therapeutic benefits of plasma transfusion of a cured person from infectious diseases began in the 20th century.2 As new antibiotics, antiviral agents, and vaccines are developed, administration of convalescent plasma is not a common treatment, but it can be still an important treatment in the absence of specific treatment of new infectious diseases.3 Over the decades, convalescent plasma has proved its effectiveness as a potential treatment in patients with MERS-CoV,4 H1N15 and H5N1 avian flu,5 and SARS-CoV.6 A systemic review and meta-analysis to evaluate the clinical effects of convalescent plasma shows a statistically significant reduction of mortality.1 In this context, convalescent plasma can be a promising treatment option for severe COVID-19 patients.

As can be seen in the two cases, both received lopinavir/ritonavir and hydroxychloroquine but showed persistent fever, rapidly aggravated hypoxemia and progressive bilateral infiltrations in accordance with the criteria of severe ARDS. After convalescent plasma infusion, the patients showed improved oxygenation and chest X-rays with decreased inflammatory markers and viral loads.

Intravenous methylprednisolone was started just before the convalescent plasma infusion in both cases. We did not use corticosteroids from the beginning as a routine treatment. Current guidelines recommend that systemic corticosteroids should not be given routinely for the treatment of COVID-19 due to the lack of evidence of its clinical efficacy on mortality reduction.78 However, we decided to start corticosteroids when the patients’ condition rapidly deteriorated to ARDS. Methylprednisolone was administered one day and two days before the plasma infusion in case 1 and case 2, respectively. Serial laboratory and oxygenation parameters showed rapid improvement right after the corticosteroid administration even before the convalescent plasma infusion.

ARDS is partly caused by cytokine storm and host immune responses.7 Autopsy of patients dying from COVID-19 shows diffuse alveolar damage with exudate and inflammation very similar to those seen in SARS and MERS-CoV infections.9 Theoretically, systemic corticosteroids may have a role to dampen excessive lung damage due to inflammatory responses.10 The recent article about risk factors associated with ARDS and death among COVID-19 patients showed that treatment with methylprednisolone might be beneficial to reduce the risk of death for patients developing ARDS.11 However, corticosteroids are also thought to inhibit proper immune responses and viral clearance and delay antibody production.1213

Convalescent plasma infusion might play a role in the coexistence of benefits and concerns of corticosteroid use. Antibodies contained in the convalescent plasma will suppress viruses.14 In an animal study, passively transferred antibodies can provide total protection as well as the maintenance of high levels of antibody titer until the host’s immune responses could be increased to clear the viral infection. Besides, in vivo studies showed that the effects of neutralizing antibodies were not only limited to viral clearance, but also included acceleration of infected cell clearance.15

In our cases, the viral load estimated by Ct values showed an increasing trend just before plasma infusion but began to decrease right after the use of convalescent plasma. Although improvement of inflammatory marker and oxygenation could be contributed to the combined use of corticosteroid, decreased viral load of SARS-CoV-2 might mean the effectiveness of convalescent plasma in the treatment of COVID-2.

Convalescent plasma was administered after 22 days from the onset of symptoms in Case 1, and 7 days in Case 2, respectively. Because these are not in the early phase of the disease, it is difficult to determine clearly that the decrease in the viral load shown in both cases is due to convalescent plasma or natural pathology of COVID-19. Other studies about viral kinetics of COVID-19 show naturally reducing viral titers after 7–10 days from onset in most patients.1617 However, Liu and colleagues reported that severe patients requiring intensive care unit admission due to COVID-19 had high viral load for a longer period than in mild patients.16 Both our cases presented severe ARDS and the viral loads were in increasing trend at the time of plasma infusion regardless of the date of onset.

In Case 2, the patient showed lymphopenia from day 1, and it persisted even after clinical improvement with corticosteroid use. When the convalescent plasma was administered on day 6, lymphocyte count immediately rose to normal level (from 0.52 × 103/µL to 1.21 × 103/µL) and then remained in the normal range. Patients with severe COVID-19 pneumonia and ARDS also presented with lymphopenia in other studies.11 Some authors hypothesized that continuous and gradual increases in lymphocyte count might be required for immunity against SARS-CoV-2 infection.11 In SARS patients, lymphopenia existed at the onset of illness and persisted until the recovery period.1819 These findings were consistent with the recovery of lymphocyte count with clinical improvement of Case 2 after the use of convalescent plasma.

We could not assess neutralizing antibody titers from the convalescent plasma. Plasma with high neutralizing antibody titers is likely to be available from the patients in the convalescent phase recovered from severe infection.20 To use plasma for treatment, a neutralization test is suggested as the optimal assay for assessing proper donor or plasma. However, some studies showed that ELISA IgG correlates well with neutralization titers in MERS cases so that it might be a suitable screening test for plasma donation.2021 In our cases, donors presented bilateral pneumonia in the course of COVID-19 and both showed positive results in the ELISA IgG test for SARS-CoV-2.

There are still limitations for the use of convalescent plasma. Scientific evidence is insufficient due to the lack of large-scale clinical trials that may be representative of the target populations. Second, the number of antibodies administered to each patient was not standardized. Finally, convalescent plasma usually proceeds with other treatments, such as antiviral agents and steroids, which can affect the relationship between convalescent plasma and antibody, confounding the results.

Despite the limitations, our cases suggest that convalescent plasma from patients who have recovered from COVID-19 infection might be an additional option to treat patients without causing any severe adverse effects. Also, when used with systemic corticosteroids, we might expect the possibility of reducing excessive inflammatory response by corticosteroids as well as promoting the reduction of viral loads by convalescent plasma simultaneously. Further well-designed studies are needed to demonstrate the efficacy and safety of convalescent plasma transfusion in COVID-19 patients.

 
 
Notes

Funding:This study was supported by research grants for deriving the major clinical and epidemiological indicators of people with HIV (Korea HIV/AIDS Cohort Study, 2019-ER5101-00), and a grant from the Ministry of Health & Welfare, Republic of Korea (grant No. HI14C1324).

Disclosure:The authors have no potential conflicts of interest to disclose.

Author Contributions:

  • Formal analysis: Hyun JH.

  • Investigation: Lee SH, Cho Y, Baek YJ, Kim JH, Kim YS, Lee H, Yong D, Kim HO.

  • Methodology: Jeong SJ.

  • Resources: Lee SH, Yeom JS, Roh J, Ahn MY, Chin BS.

  • Supervision: Ku NS, Kim S, Choi JY.

  • Writing – original draft: Ahn JY, Sohn Y.

  • Writing – review & editing: Kim S.

References
 
 
Mair-Jenkins J, Saavedra-Campos M, Baillie JK, Cleary P, Khaw FM, Lim WS, et al. The effectiveness of convalescent plasma and hyperimmune immunoglobulin for the treatment of severe acute respiratory infections of viral etiology: a systematic review and exploratory meta-analysis. J Infect Dis 2015;211(1):80–90.
 
 
Marano G, Vaglio S, Pupella S, Facco G, Catalano L, Liumbruno GM, et al. Convalescent plasma: new evidence for an old therapeutic tool? Blood Transfus 2016;14(2):152–157.
 
 
Burnouf T, Seghatchian J. Ebola virus convalescent blood products: where we are now and where we may need to go. Transfus Apheresis Sci 2014;51(2):120–125.
 
 
Public Health England I. Treatment of MERS-CoV: information for clinicians. [Updated 2017]. [Accessed February 2, 2020].
 
 
 
Hung IF, To KK, Lee CK, Lee KL, Chan K, Yan WW, et al. Convalescent plasma treatment reduced mortality in patients with severe pandemic influenza A (H1N1) 2009 virus infection. Clin Infect Dis 2011;52(4):447–456.
 
 
Soo YO, Cheng Y, Wong R, Hui DS, Lee CK, Tsang KK, et al. Retrospective comparison of convalescent plasma with continuing high-dose methylprednisolone treatment in SARS patients. Clin Microbiol Infect 2004;10(7):676–678.
 
 
Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet 2020;395(10223):473–475.
 
 
World Health Organization. Geneva: World Health Organization; 2020 Jan 28; [Updated 2020]. [Accessed February 2, 2020].
 
 
 
Hanley B, Lucas SB, Youd E, Swift B, Osborn M. Autopsy in suspected COVID-19 cases. J Clin Pathol. 2020
 
 
 
Wong VW, Dai D, Wu AK, Sung JJ. Treatment of severe acute respiratory syndrome with convalescent plasma. Hong Kong Med J 2003;9(3):199–201.
 
 
Wu C, Chen X, Cai Y, Xia J, Zhou X, Xu S, et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020
 
 
 
Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, Sindi AA, Almekhlafi GA, Hussein MA, et al. Corticosteroid therapy for critically ill patients with Middle East respiratory syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2018;197(6):757–767.
 
 
Lee N, Allen Chan KC, Hui DS, Ng EK, Wu A, Chiu RW, et al. Effects of early corticosteroid treatment on plasma SARS-associated Coronavirus RNA concentrations in adult patients. J Clin Virol 2004;31(4):304–309.
 
 
Chen L, Xiong J, Bao L, Shi Y. Convalescent plasma as a potential therapy for COVID-19. Lancet Infect Dis 2020;20(4):398–400.
 
 
Lu CL, Murakowski DK, Bournazos S, Schoofs T, Sarkar D, Halper-Stromberg A, et al. Enhanced clearance of HIV-1-infected cells by broadly neutralizing antibodies against HIV-1 in vivo. Science 2016;352(6288):1001–1004.
 
 
Liu Y, Yan LM, Wan L, Xiang TX, Le A, Liu JM, et al. Viral dynamics in mild and severe cases of COVID-19. Lancet Infect Dis. 2020
 
 
 
Zou L, Ruan F, Huang M, Liang L, Huang H, Hong Z, et al. SARS-CoV-2 viral load in upper respiratory specimens of infected patients. N Engl J Med 2020;382(12):1177–1179.
 
 
Gu J, Gong E, Zhang B, Zheng J, Gao Z, Zhong Y, et al. Multiple organ infection and the pathogenesis of SARS. J Exp Med 2005;202(3):415–424.
 
 
Li T, Qiu Z, Zhang L, Han Y, He W, Liu Z, et al. Significant changes of peripheral T lymphocyte subsets in patients with severe acute respiratory syndrome. J Infect Dis 2004;189(4):648–651.
 
 
Choe PG, Perera RA, Park WB, Song KH, Bang JH, Kim ES, et al. MERS-CoV Antibody Responses 1 Year after Symptom Onset, South Korea, 2015. Emerg Infect Dis 2017;23(7):1079–1084.
 
 
Ko JH, Seok H, Cho SY, Ha YE, Baek JY, Kim SH, et al. Challenges of convalescent plasma infusion therapy in Middle East respiratory coronavirus infection: a single centre experience. Antivir Ther 2018;23(7):617–622.

https://jkms.org/DOIx.php?id=10.3346/jkms.2020.35.e149

YONSEI UNIVERSITY COLLEGE OF MEDICINE SEVERANCE HOSPITAL

Hakkında admin